Mafia ist zurück und bald tauchen wir wieder ab in die dunklen Abgründe von Betrug, Bestechung und Gewalt. Doch der Weg an die Spitze eines mafiösen Imperiums ist lang und will hart erarbeitet werden. Und so etwas hatte der Protagonist Lincoln Clay eigentlich nicht im Sinn. Als ehemaliger Soldat, auf der Suche nach einer neuen Familie, schließt er sich erneut dem Black Mob an. Nachdem jedoch seine Freunde von ortsansässigen Banden getötet werden, sinnt er auf Rache. Somit beschäftigt sich der neue Teil nicht mehr allein mit der italienischen Mafia, sondern auch anderen kriminellen Organisationen.

Das neue Action-Adventure spielt im Jahre 1968 in der fiktiven Stadt New Bordeaux, welche an New Orleans angelehnt ist. Ganze zehn unterschiedliche Stadtteile erwarten den Spieler, jede mit einer anderen Gesellschaftsform, Landschaft und ihrer ganz eigenen Stimmung. In dem einen sieht man die Idylle des Landes, weite Felder und Ruhe, aber die Italiener produzieren dort auch Moonshine. Ein anderer Stadtteil ist etwas belebter mit Straßenfesten, allerdings ist dort der Dixie Mob aktiv, stellt Heroin her und betreibt Prostitution. In dem letzten gezeigten Stadtteil leben die Schönen und Reichen von New Bordeaux. Doch dieser Stadtteil ist auch in der Hand der Mercano Familie, sowie von Rassisten die Meth oder andere Sachen kochen.

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